孟德尔随机化：用基因当随机数发生器

1986年，荷兰遗传流行病学家马丁·卡坦坐在一间办公室里，对着一摞关于血液胆固醇与心脏病的流行病学数据皱眉头。那个年代，"高胆固醇导致心脏病"已经是医学界的半个共识，但卡坦知道其中有个无法绕开的漏洞：喜欢吃黄油的人，往往也不爱运动，也可能更富裕，也可能有更多其他说不清的生活习惯。胆固醇与心脏病的关联，究竟是真实的因果链条，还是某个藏在暗处的第三方变量在同时拉动两根绳子？ 卡坦在那篇几乎无人引用的短文里提出了一个奇特的构想：如果能找到一种基因变异，它天生就决定一个人的血液胆固醇水平偏高或偏低，而这种基因在受精那一刻就随机分配给了每一个人，与此人后来的饮食、运动、财富统统无关，那么比较"天生高胆固醇基因携带者"和"天生低胆固醇基因携带者"的心脏病发病率，不就等于做了一场大自然替我们安排的随机对照试验？ 这个构想在当时几乎是空中楼阁。基因组数据贵如黄金，大规模人群研究更是遥不可及。卡坦的想法沉睡了将近二十年，直到一个拥有五十万份基因组的数据库在大西洋彼岸悄然成形。